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妊娠滋养细胞肿瘤化疗、栓塞治疗、保守性手术、放疗等治疗后再次妊娠的时机和注意事项

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小海胆 发表于 2013-12-3 17:50:40 |显示全部楼层
  妊娠滋养细胞肿瘤化疗、栓塞治疗、保守性手术、放疗等治疗后再次妊娠的时机和注意事项
北京协和医院妇产科:赵 峻,向 阳
摘要:妊娠滋养细胞肿瘤( GTN) 包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。由于 GTN 多发生于育龄妇女,治疗的同时保留患者的生育功能显得尤为重要。文章详细阐述了保留生育功能治疗 GTN 的方法( 包括化疗、栓塞治疗、保守性手术、放疗等) 及其对生育功能的影响,并对治疗后再妊娠的结局进行了阐述。
关键词:妊娠滋养细胞肿瘤; 保留生育功能治疗;再次妊娠

Abstract: Gestational trophoblastic neoplasm in-cludes invasive mole, choriocarcinoma, placental
site trophoblastic tumor and epithelial trophoblastictumor. Fertility sparing therapy for these patients isespecially important because these diseases often in-volve reproductive aged women. This article ex-pounds fertility sparing therapy for GTN includingchemotherapy,embolotherapy,conservative surgery,and radiotherapy. The outcome of successor pregnan-cies after fertility sparing therapy is reviewed as well.
Keywords: gestational trophoblastic neoplasms; fer-tility sparing therapy; successor pregnancies

        妊娠滋养细胞肿瘤( gestational trophoblastic neoplasms,GTN) 包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤。在化学药物用于临床治疗前,患者的病死率极高,尤以绒毛膜癌为甚,凡有转移者几乎全部在短期内死亡,病死率高达 90%。目前,有效的化疗使治愈率达到 90% 以上[1]。随着生物医学模式向社会心理医学模式转变,临床医师和患者逐渐意识到肿瘤治疗的远期影响,如生育能力的丧失有可能对肿瘤患者产生一些负面的冲击,从而严重影响患者的生存质量,甚至影响对后续治疗的配合。GTN 多发生于生育年龄妇女,患者通常有生育要求,在治疗的同时保留患者的生理、生育功能成为临床医师关注的重要问题。在为 GTN 患者制定治疗方案时,应选择对生理、生育功能影响最小的方案。
1 滋养细胞肿瘤保留生育功能的治疗
          GTN 的治疗有其特殊性,化疗是其首选。对于诊断为GTN 的患者,均可首选保留生育功能的治疗方案进行治疗。由于化学治疗的远期副反应有第二肿瘤发生率增加,以及绝经年龄提前的风险稍有增加等,因此,对这些患者长期严密随诊是很有必要的。另外,在开始化疗前必须告知患者: 化疗的毒副反应、化疗有导致卵巢功能障碍或卵巢早衰的潜在风险,如果治疗过程中有化疗耐药的迹象,仍然有切除子宫的可能
1. 1 全身静脉化疗
          GTN 的治疗以化疗为主,常用于初治、低危患者的一线化疗方案有氟尿嘧啶( fluorouracil) 、甲氨蝶呤( methotrexate,MTX) 或放线菌素 D ( actinomycin D,ACT-D) 单药化疗等,存活率可达 100%[2]。随机对照研究显示: 脉冲式的 ACT-D 方案优于 MTX 周疗,并且不增加毒性反应。而联合 MTX 和 ACT-D 方案则明显增加了毒性反应,但并不提高治愈率。
          初治的高危患者可以选用长春新碱 + 氟尿嘧啶 +ACT-D,或者 EMA / CO( 依托泊苷 + 甲氨蝶呤 + ACT-D / 长春新碱 + 环磷酰胺) ,存活率约为 86%[2]; 对于耐药或复发的患者,则可选择多药联合方案,如长春新碱 + 氟尿嘧啶 +ACT-D + 依托泊苷( etoposide,VP16) 、或 EMA/EP( 依托泊苷 + 甲氨蝶呤 + ACT-D/依托泊苷 + 顺铂) ,耐药患者的 5年生存率约为 43% ~60%[2-3]。
1. 2 动脉栓塞或动脉插管化疗
          由于 GTN 具有亲血管性,可能合并或继发子宫动静脉畸形( 如子宫动静脉瘘) 而发生突发的、致命性的大出血,我们不推荐行清宫术控制出血,因为清宫术可能反而会加重出血,尤其对于出血严重并且超声检查见血流丰富的患者。传统的治疗方法主要是急诊行全子宫切除术或子宫动脉结扎,都可以有效地控制大出血,挽救患者的生命。然而,上述方法并非处理大出血最理想的方法,因为有手术和麻醉双重风险。另外,因为肿瘤的亲血管性和肿瘤组织的质地较脆,使得止血有时较为困难,大约有 10%以上的患者无法通过子宫动脉结扎控制盆腔大出血; 全子宫切除术后患者则永久性丧失了其生育功能。近 30 年来,通过介入治疗对盆腔主要肿瘤供血血管进行选择性栓塞在临床上已逐渐得到普及,它相对于其他治疗方法而言侵袭性较小,既避免了手术,又避免了生育力的丧失,患者可以在有意识的镇静状态下接受治疗,而无需特殊麻醉。因此,对于经验丰富的医师,盆腔动脉( 包括子宫动脉和髂内动脉) 栓塞是既能有效地控制 GTD 出血、又能保留生育功能的抢救生命的操作,可以作为手术治疗的替代疗法,非常适用于治疗生命体征平稳并要求保留生育功能的大出血患者[4]。自 20 世纪 80 年代以来,北京协和医院应用血管造影技术开展了动脉插管化疗,其突出的优点在于降低了化疗药物的总剂量,而肿瘤局部的药物浓度较高,既提高了疗效,又降低了化疗毒副反应的程度和发生率,甚至肝转移的患者亦可以通过肝动脉插管化疗获得完全缓解。因此,只要影像学检查提示有子宫内血供丰富的病灶存在、或提示有肝转移,均为动脉插管化疗的适应证。
1. 3 保守性手术治疗
1. 3. 1 子宫病灶切除 + 子宫重建修补术
         经过多疗程的化疗后,患者的血清 β-HCG 水平持续在正常值的上限以上,并且排除了假阳性的可能,影像学检查提示子宫仍有局限性病灶存在,子宫外病灶少或无,患者因骨髓抑制而无法耐受多疗程化疗,并要求保留生育功能者,可行子宫内病灶剔除 + 子宫重建修补术,以减少化疗药物的使用剂量、缩短化疗的疗程,提高治愈率。保留生育功能的手术应在高度选择的病例中施行,对于年老、无生育要求的患者不提倡进行保留生育功能的手术。术中应仔细探查盆腹腔脏器,再次确定病灶的部位、范围、数目,以明确手术范围,确定为局限性病灶,方可施行保守性手术,切不可一味强调保留生育功能而忽视了对疾病治疗的彻底性。此外,切口要充分,操作要轻柔,锐性解剖。切除病灶时应包括肿瘤及其周边组织 0. 5 ~ 1 cm,其后在子宫肌层多点注入氟尿嘧啶或 MTX,缝合时勿留死腔。手术以一期缝合( 对合缝合或“8”字缝合) 为宜,以避免二次手术导致剩余的子宫过小,再次妊娠时易于发生流产或早产,不足以完成生育功能。
1. 3. 2 子宫破口修补术
          由于 GTN 具有很强的侵袭性,快速生长和肌层的侵袭可以继发子宫穿孔,发生腹腔内出血、休克,此时则需急诊手术。这些患者往往在术前尚未接受过化疗,肿瘤常常较大,如果强调将肿瘤切净,则残余的子宫容积过小,今后无法完成生育要求。因此,对于子宫肿瘤较大而破裂口相对较小者,在行急诊手术时,切除部分肿瘤组织送冰冻病理检查,如病理类型为对化疗较为敏感的侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌,可以不必强调一次切除全部肿瘤,尤其是从未接受过化疗的初治患者,单针或“8”字缝合,以到达止血目的,术后再辅以强有力的化疗,亦有治疗成功的报道[5]。但如果病理类型为对化疗不敏感的胎盘部位滋养细胞肿瘤,则不建议行此术式。由于该术式仅以止血为主要目的,有化疗后仍需二次手术切除子宫的可能,因此,术前应充分告知患者相关风险。该术式仅作为在治疗 GTN 子宫破裂、强烈要求保留生育功能的患者中一个备选方案。
1. 4 放疗
          放疗在 GTN 的治疗中作用有限但很重要,常用于治疗脑转移和肝转移,以减少局部出血,也常被用于高危转移性患者的多科协作治疗中,多药联合化疗和放疗可以控制出血和缩小肿瘤,在选择性患者可以保留生育功能,并能提高患者的整体预后。
         全脑照射通常采用 20 ~ 40 Gy 照射剂量,同时进行联合化疗,在选择性患者缩野追加照射。在治疗过程中发生脑转移或治疗获得完全缓解后脑部复发的患者预后较治疗前就有脑转移的患者差。初治的脑转移病例接受联合化和放疗者存活率可达 50 ~75%[6]。一项描述性研究表明大剂量的全身联合化疗 + 早期的神经外科手术的疗效与同步放化疗类似[7]。
        肝转移患者在接受全肝照射的同时化疗,仅 13% 的患者存活。为了减少放疗导致的肝炎,推荐的全肝照射剂量为 20 Gy,分 2 周进行[8]。由于肾脏对放疗的耐受性较差,双侧肾脏转移很难通过放疗得到控制,单侧肾脏转移可以接受放疗,但联合放化疗对肾脏转移的疗效也不确切[8]。

2 各种治疗方法对生理、生育功能的影响
       临床医师应当在指定治疗方案前评估患者的卵巢功能储备情况,并告知患者滋养细胞肿瘤治疗中的可能存在的性腺毒性作用,评估各种常用的治疗方法导致不孕及卵早衰的风险,在患者和家属充分知情的前提下,采用对患者最适合的个性化治疗方案。
2. 1 化疗对患者生理功能及生育力的影响
       在临床我们常常可以观察到,患者在化疗过程中出现月经稀发、经量减少、甚至闭经,但在停止化疗后月经多能自然恢复到化疗前的状态,偶尔有极个别的患者出现绝经,但多见于年龄偏大的患者( 如 40 岁以上) 。有研究指出,年龄在化疗导致卵巢功能衰竭的风险中有重要作用,年纪大的妇女其原始卵泡储备较低,因此,她们比那些原始卵泡数量较多的年轻妇女更容易发生永久性的卵巢损伤,这也可以解释为什么 40岁以上患者化疗后卵巢衰竭的发生率明显高于 35 岁以下的患者[9]。化疗后妊娠者的流产率、胎儿畸形率及产科并发症并无增加,长期随访治愈后的 GTN 患者所生婴儿染色体畸变率与正常人群亦无明显差异,甚至已有远处转移的患者,治愈后都能正常生育。患者在接受了栓塞治疗和( 或) 动脉插管化疗后子宫及卵巢功能一般也不受影响,治愈后均可自然恢复正常月经,并已有成功足月妊娠的报道。一项大样本的荟萃分析结果显示,因 GTN 行化疗后的2657 例次妊娠中,2038 例( 76. 7% ) 活产,71 例( 5. 3% ) 早产,34 例( 1. 3%) 死产,378 例( 14. 2%) 自然流产。尽管死产的发生率似乎增加了,但先天畸形仅见于 37 例婴儿( 占1. 8% ) ,与普通人群一致[10]。因 GTN 接受化疗后希望妊娠的患者中仅有 7% 未能成功受孕,MTX 单药化疗与多药联合化疗对妊娠率和妊娠结局均无影响。也就是说,化疗后获得完全缓解的患者可以获得几乎完全正常的生理功能和生育力。
2. 2 栓塞治疗对患者生理功能及生育力的影响
        栓塞治疗后由于侧支循环建立,因此并不影响子宫和卵巢的血供,对生理功能几乎没有影响。北京协和医院对 30 例滋养细胞肿瘤病灶破裂大出血的患者急诊行超选择性肿瘤供血动脉栓塞术,术后联合化疗,所有患者的出血均得到了及时有效的控制,4 例患者治愈后再次妊娠并足月分娩[11]。可见,栓塞治疗对患者的生理生育功能无明显影响。
2. 3 保守性手术治疗对患者生理功能及生育力的影响
        接受保守性手术( 如子宫病灶切除 + 修补术、子宫破口修补术) 治疗的患者一般同时联合了化疗,化疗药物的影响如前文所述,保守性手术对卵巢的生理功能而言一般无明显影响,部分患者由于术后子宫体积的缩小而易于发生流产或早产。因此,获得足月活产的机会相对较小。

3 再次妊娠的时机及安全性、分娩方式的选择
3. 1 保留生育功能治疗后的妊娠时机
       目前普遍被广大妇科医师接受的观点是: 建议患者在停化疗 1 年以上考虑再次妊娠,这主要基于两点考虑:
       一是停化疗后过早妊娠会导致难以与 GTN 复发相鉴别; 第二是考虑到化疗药物可能存在对胎儿的不利影响。
       偶尔有患者在随诊不足 12 个月就意外妊娠,此时因血清 HCG 水平升高,需要行超声检查以鉴别再次妊娠或疾病复发。在停化疗 6 个月内妊娠者发生异常的风险较高,包括自然流产、死产和重复性葡萄胎。根据北京协和医院的资料,绒毛膜癌或侵蚀性葡萄胎患者经多疗程化疗后,停化疗 1 年内妊娠的 22 例中足月分娩 9例,废胎 6 例,分别为停化疗后( 9. 78 ± 2. 2) 个月和停化疗后( 6. 5 ±3. 75) 个月妊娠[12]。因此,建议停化疗 1 年以内用屏障法避孕,1 年后如无复发迹象,则可以解除避孕。
3. 2 分娩方式
       化疗对患者的分娩方式一般没有影响,如果没有产科情况,则仍以阴道试产为宜; 而接受过保守性手术治疗的患者则需要根据术中情况来决定是否需要行选择性剖宫产术终止妊娠。
       子宫局部病灶切除加子宫重建术后获得成功的足月妊娠已有报道,甚至在剖宫产术中见到子宫病灶挖除术的原瘢痕仍然完整[13]。但妊娠期及分娩期仍有子宫破裂的风险,要按照高危妊娠加强监测,定期通过超声检查对子宫瘢痕处的厚度严密监测。如果行病灶挖出术时病灶范围大,子宫切除后的缺损较多,在孕期监测中发现子宫肌层局部有薄弱处,查体发现相应部位有压痛等,均应考虑到先兆子宫破裂的风险,而应建议适时行选择性剖宫产术终止妊娠。

4.再次妊娠对滋养细胞肿瘤的影响
      Usui 等[14]报道了 1 例 6 个月前刚发生过 1 次完全性葡萄胎的 25 岁妇女,停经 6 周,血清 HCG 水平升高至19 857 U / L,超声宫内未见妊娠囊,遂行清宫术。病理检查发现极少量的水肿绒毛,符合葡萄胎的特征。这种情况下应该诊断侵蚀性葡萄胎还是重复性葡萄胎? 从临床角度无法确定,但是通过短阵列重复多态性检测发现 2 次葡萄胎妊娠的遗传学起源不同,从而判定这是 1 例重复性葡萄胎,而不是上次葡萄胎后的病情进展为侵蚀性葡萄胎,因此未给予化疗,HCG 自然降至正常。可见,在滋养细胞疾病后采用屏障法避孕对于避免因再次妊娠导血清 HCG 水平升高而误诊为滋养细胞肿瘤复发是非常必要的。有葡萄胎病史的患者再次妊娠时发生葡萄胎的概率较正常人群高,由 10/万升高到 1%,甚至更换配偶后发生率亦不降低[15]。因此,这些患者再次妊娠时建议在早孕期行超声检查以确认是否为正常妊娠。对于反复多次患葡萄胎的妇女,高度怀疑为家族性复发性葡萄胎的患者,在其计划再次妊娠前,应当建议其行遗传学检查以预测再次妊娠发生葡萄胎的风险,并于妊娠后进行产前诊断,早期发现异常妊娠。所有因 GTN 接受保留生育功能治疗后再次妊娠的患者,分娩后应对胎盘做病理检查,并对血清 HCG 水平进行监测,直至终止妊娠后 6 个月,以除外发生滋养细胞疾病的可能。

         总之,生育力的丧失对 GTN 治愈者情绪和身体的影响是复杂而深远的,保留生育功能治疗提高了患者的生存质量,但随之而来的其他相关问题( 例如化疗后发生第二肿瘤、各种治疗后卵巢功能衰竭等) 还需要更多的关注和多中心的前瞻性研究。
参 考 文 献
[1] Lurain JR. Gestational trophoblastic disease II: classification and
management of gestational trophoblastic neoplasia[J]. Am J Ob-
stet Gynecol,2011,204( 1) : 11-18.
[2] Noal S,Joly F,Leblanc E. Management of gestational tropho-
blastic disease[J]. Gynecol Obstet Fertil,2010,38 ( 3 ) : 193-
198.
[3] Feng F,Xiang Y,Wan X,et al. Salvage combination chemo-
therapy with floxuridine,dactinomycin,etoposide,and vincris-
tine ( FAEV) for patients with relapsed / chemoresistant gestation-
al trophoblastic neoplasia[J]. Ann Oncol,2011,22( 7) : 1588-
1594.
[4] Tse KY,Chan KK,Tam KF,et al. 20-year experience of man-
aging profuse bleeding in gestational trophoblastic disease[J]. J
Reprod Med,2007,52 ( 5) : 397-401.
[5] Estrella JL,Soriano-Estrella AL. Conservative management of u-
terine rupture in gestational trophoblastic neoplasia: a report of 2
cases[J]. Int J Gynecol Cancer,2009,19( 9) : 1666-1670.
[6] Soper. Role of surgery and radiation therapy in the management
of gestational trophoblastic disease[J]. Best Pract Res Clin Ob-
stet Gynaecol,2003,17( 6) : 943-957.
[7] Soper JT,Spillman M,Sampson JH,et al. High-risk gestational
trophoblastic neoplasia with brain metastases: Individualized
multidisciplinary therapy in the management of four patients[J].
Gynecol Oncol,2007,104: 691-694.
[8] Hanna RK,Soper JT. The role of surgery and radiation therapy in
the management of gestational trophoblastic disease[J]. Oncolo-
gist,2010,15( 6) : 593-600.
[9] Chuai Y,Xu X,Wang A. Preservation of fertility in females trea-
ted for cancer[J]. Int J Biol Sci,2012,8( 7) : 1005-1012.
[10] Rodriguez N,Goldstein DP,Berkowitz RS. Treating gestational
trophoblastic disease[J]. Expert Opin Pharmacother,2010,11
( 18) : 3027-3039.
[11] 向阳. 宋鸿钊滋养细胞肿瘤学[M]. 3 版. 北京: 人民卫生出
版社,2011: 163-168.[12] Zhu L,Song H,Yang X,Pregnancy outcome of patients con-
ceiving within one year after chemotherapy for gestational troph-
oblastic tumor: a clinical report of 22 cases[J]. Chin Med J
( Engl) ,1998,111( 11) : 1004-1006.
[13] Leiserowitz GS,Webb MJ. Treatment of placental site tropho-
blastic tumor with hysterotomy and uterine reconstruction[J].
Obstet Gynecol,1996,88( 4 Pt 2) : 696-699.
[14] Usui H,Kaku H,Kihara M,et al. Molecular distinction of
consecutive molar pregnancies[J]. Obstet Gynecol,2011,117
( 2 Pt 2) : 492-495.
[15] Fisher RA,Khatoon R,Paradinas FJ,et al. Repetitive com-
plete hydatidiform mole can be biparental in origin and either
male or female[J]. Hum Reprod,2000,15( 3) : 594-598.
( 2013 -01 -10 收稿
中国实用妇科与产科杂志 2013 年 5 月 第 29 卷 第 5 期·345-347·
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