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美国NCCN止吐临床实践指南---处理多日化疗呕吐的治疗原则

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民间医生 发表于 2011-9-11 21:10:04 |显示全部楼层
美国NCCN止吐临床实践指南---处理多日化疗呕吐的治疗原则


化疗和放疗都是恶性肿瘤主要的治疗手段,而恶心、呕吐又是最常见的化放疗不良反应之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良,严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡,从而使患者对治疗心存恐惧。因此,如何防治化放疗诱发的恶心、呕吐已是临床肿瘤科医生面临的重要课题之一。本文就美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)2011年第2版止吐临床实践指南进行详细解读,进一步规范国内的止吐治疗。
1.化疗诱导的恶心、呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)

1.1 CINV的分类
预期性(Anticipatory)CINV指既往化疗中出现过难以控制的CINV的患者,在下一周期化疗开始前即发生恶心、呕吐,见于18%~57%有过化疗的患者,恶心比呕吐更常见,年轻患者更多见。精神心理因素是其主要原因,与以往化疗CINV控制不良有关,一旦发生,现有止吐药物治疗基本无效,可采取镇静、行为调节、系统脱敏等治疗手段。
急性(Acute)CINV通常在使用化疗药物后24h内发生,5-6h达到高峰,可能持续18h以上,之后停止呕吐或转为慢性呕吐。此类CINV程度最为严重,与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-HT)有关。5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用的治疗方案,急性症状若不能及时有效控制,则会增加延迟性CINV的发生风险。
延迟性(Delayed)CINV一般发生于化疗后24~48h,有时可持续1周,约40%~50%的化疗患者会出现此类反应。此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻,其发生机制不明。
爆发性(Breakthrough)CINV是指尽管已做预防处理但仍然发生的严重恶心呕吐,需要挽救性止吐治疗。
难治性(Refractory)CINV是指既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。
1.2 CINV的发生机制
目前认为CINV主要通过以下途径引起:一是化疗药物刺激胃肠道,嗜铬细胞释放神经递质,神经递质与相应受体结合,由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐;二是化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器激发区(Chemoreceptortriggerzone,CTZ),进而传递至呕吐中枢引发呕吐;三是感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐,此类多见于预期性CINV。
导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-羟色胺、P物质等,其中多巴胺、5-羟色胺、P物质是与CINV最相关的3种神经递质,分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体、NK-1受体结合,刺激CTZ和呕吐中枢,诱发呕吐反应。
1.3 CINV的影响因素
影响因素分药物和非药物两点。药物因素与化疗药物致吐作用的强弱、药物单次剂量、用法以及既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关。非药物因素包括年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度、既往化疗恶心呕吐程度等。通常年轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往化疗恶心呕吐控制不良的患者,恶心、呕吐的风险增大。
表1  静脉用抗肿瘤药物的致吐性分类
致吐风险
药物
高度
(>90%)
AC(ADM/EPI+CTX)
阿霉素(Doxorubicin,ADM)>60 mg/m2
表阿霉素(Epirubicin,EPI)>90 mg/m2
卡莫司汀(Carmustine,BCNU)>250 mg/m2
异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)≥10 g/m2
顺铂(Cisplatin,DDP)≥50 mg/m2
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)>1,500 mg/m2
氮烯咪胺(达卡巴嗪)(Dacarbazine,DTIC)
氮芥(Mechlorethamine,HN2)
链脲霉素(Streptozocin,STZ)
中度
(30-90%)
阿地白介素(Aldesleukin)>12-15百万u/ m2
六甲蜜胺(Altretamine)
氨磷汀(Amifostine)>300 mg/m2
三氧化二砷(Arsenic trioxide)
阿扎胞苷(Azacitidine)
苯达莫司汀(Bendamustine)
白消安(Bulsufan)
卡铂(Carboplatin,CBP)
卡莫司汀(Carmustine,BCNU)<250 mg/m2
顺铂(Cisplatin,DDP)<50 mg/m2
克罗拉滨(Clofarabine)
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)≤1,500 mg/m2
阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)>200 mg/m2
放线菌素(Dactinomycin)
柔红霉素(Daunorubicin)
阿霉素(Doxorubicin,ADM)≤60 mg/m2
表阿霉素(Epirubicin,EPI)≤90 mg/m2
伊达比星(Idarubicin)
异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)<10 g/m2
干扰素α(Interferon α,IFN-α)≥1千万 IU/m2
伊立替康(Irinotecan,CPT-11)
美法兰(Melphalan,Mel)
甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)≥250 mg/m2
奥沙利铂(Oxaliplatin,OXA)
替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)
低度
(10-30%)
氨磷汀(Amifostine) ≤300 mg
阿地白介素(Aldesleukin)12百万u/ m2
Cabazitaxel(Jevtana®)
阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)(低剂量)100-200 mg/m2
多西他赛(Docetaxel,TXT)
脂质体阿霉素(Doxorubicin liposomal,PLD)
依托泊甙(Etoposide,VP-16)
氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)
氟尿苷(Floxuridine,5’-DFUR)
吉西他滨(Gemcitabine,GEM)
干扰素α(Interferon α,IFN-α)>5百万 <1千万 IU/m2
伊莎匹隆(Ixabepilone)
甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)>50 mg/m2 <250 mg/m2
丝裂霉素(Mitomycin,MMC)
米托蒽醌(Mitoxantrone,MIT)
紫杉醇(Paclitaxel,PTX)
白蛋白紫杉醇(Paclitaxel-albumin)
培美曲塞(Pemetrexed,PMT)
喷司他丁(Pentostatin)
普拉曲沙(Pralatrexate)
Romidepsin(Istodax®)
噻替派(Thiotepa,TSPA)
拓扑替康(Topotecan,TPT)
极低度
(<10%)
阿仑单抗(Alemtuzumab)
天冬酰胺酶(Asparaginase)
贝伐单抗(Bevacizumab,Bev)
博莱霉素(Bleomycin,BLM)
硼替佐米(Bortezomib)
西妥昔单抗(Cetuximab)
克拉屈滨(二氯脱氧腺苷)(Cladribine, 2-chlorodeoxyadenosine)
阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)<100 mg/m2
地西他滨(Decitabine)
白介素-2融合毒素(Denileukin diftitox
右丙亚胺(Dexrazoxane)
氟达拉滨(Fludarabine)
干扰素α(Interferon α,IFN-α)≤5百万 IU/m2
甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)≤50 mg/m2
奈拉滨(Nelarabine)
帕尼单抗(Panitumumab)
培门冬酶(Pegaspargase)
长效干扰素(Peginterferon)
利妥昔单抗(Rituximab)
替西罗莫司(Temsirolimus)
曲妥珠单抗(Trastuzumab)
戊柔比星(Valrubicin)
长春花碱(Vinblastine,VLB)
长春新碱(Vincristine,VCR)
长春瑞滨(Vinorelbine,VNR)


表2  口服抗肿瘤药物致吐性分类
致吐风险
药物
中-高度
六甲蜜胺(Altretamine)
白消安(Bulsufan)≥4 mg/d
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)≥100 mg/m2/d
雌二醇氮芥(Estramustine)
依托泊甙(Etoposide,VP-16)
洛莫司汀(Lomustine,CCNU)(单日)
甲基苄肼(丙卡巴嗪)(Procabazine,PCB或PCZ)
替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)>75 mg/m2/d
极低-低度
贝沙罗汀(Bexarotene)
白消安(Bulsufan)<4 mg/d
卡培他滨(Capecitabine,CAPE)
苯丁酸氮芥(Chlorambucil,CLB)
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)<100 mg/m2/d
达沙替尼(Dasatinib)
厄洛替尼(Erlotinib)
依维莫司(Everolimus)
氟达拉滨(Fludarabine)
吉非替尼(Gefitinib)
羟基脲(Hydroxyurea,HU)
伊马替尼(Imatinib)
拉帕替尼(Lapatinib)
来那度胺(Lenalidomide)
美法兰(Melphalan,Mel)
巯嘌呤(Mercaptopurine,6-MP)
甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)
尼洛替尼(Nilotinib)
帕唑帕尼(Pazopanib)
索拉非尼(Sorafenib)
舒尼替尼(Sunitinib)
替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)≤75 mg/m2/d
沙利度胺(Thalidomide)
硫鸟嘌呤(Thioguanine,6-TG)
拓扑替康(Topotacan,TPT)
维甲酸(Tretinoin)
伏立诺他(Vorinostat)

2.控制癌症患者化疗呕吐的基本原则
预防恶心、呕吐才是根本目标,接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能分别持续2天和3天,化疗呕吐风险期需要止吐治疗贯穿始终。多药方案化疗诱发的恶心、呕吐,其治疗方案要基于致吐风险最高的药物制订。此外,还需注意癌症患者其他潜在的致吐因素,包括肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、尿毒症、阿片类麻醉药物的使用、胃部疾病、精神心理因素等。
3.化疗呕吐防治指南
3.1高致吐风险静脉化疗
高致吐风险静脉化疗前推荐5-HT3受体拮抗剂+类固醇+NK-1受体拮抗剂三类药物联合止吐治疗。推荐的4种5-HT3受体拮抗剂多拉司琼(Dolasetron)、格拉司琼(Granisetron)、昂丹司琼(Ondansetron)、帕洛诺司琼(Palonosetron)控制急性呕吐的作用相似,可任选其一。类固醇药物推荐地塞米松。NK-1受体拮抗剂推荐阿瑞吡坦口服或其前体药物福沙吡坦静脉注射。在三药联合基础上,可根据患者实际情况在化疗第1-4天合用镇静剂罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
3.2中度致吐风险静脉化疗
中度致吐风险静脉化疗第1天推荐5-HT3受体拮抗剂+类固醇±NK-1受体拮抗剂联合止吐治疗。类固醇药物推荐化疗第1天使用地塞米松。卡铂(CBP)、顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、异环磷酰胺(IFO)、伊立替康(CPT-11)或甲氨蝶呤(MTX)等药物化疗时,可增加NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦或福沙吡坦。
化疗第2-3天推荐5-HT3受体拮抗剂或类固醇单药治疗。值得注意的是,不推荐化疗期间每天使用帕洛诺司琼,该药半衰期为40小时,根本无需连续用药,控制延迟性呕吐较第一代5-HT3受体拮抗剂优势明显。类固醇药物推荐地塞米松,如果第1天已使用NK-1受体拮抗剂,也推荐阿瑞吡坦±地塞米松。
3.3低度或极低度致吐风险静脉化疗
低度致吐风险静脉化疗前不推荐使用5-HT3受体拮抗剂,推荐地塞米松、胃复安、丙氯拉嗪、苯海拉明等药物,必要时合用罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。
3.4口服化疗
高-中度致吐风险化疗推荐化疗前和后续每天使用5-HT3受体拮抗剂,低-极低度致吐风险化疗如出现恶心、呕吐,推荐使用胃复安、丙氯拉嗪及氟哌啶醇,必要时合用罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。持续恶心、呕吐者推荐口服5-HT3受体拮抗剂。口服与静脉化疗联合应用者,应该使用静脉化疗推荐的止吐治疗。多个口服化疗药物联合应用,致吐风险可能增加,需要预防性止吐治疗。
3.5爆发性CINV的治疗
爆发性CINV是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。预防比治疗更重要,也更容易。一般处理原则是联合应用不同作用机理的其他有效的止吐药物,包括抗精神病药物、苯二氮卓类药物、大麻酚药物、多巴胺受体拮抗剂、吩噻嗪类药物、5-HT3受体拮抗剂、类固醇药物,各类药物并无优劣之分。治疗爆发性CINV强调按时给药,而非按需给药。若恶心、呕吐得到控制,继续原方案治疗,反之则应使用高一级止吐治疗。若频繁呕吐无法口服药物,直肠或静脉用药更为合适,同时需要保证足够的入液量,防治电解质紊乱。在下一周期化疗前,需要重新评估本次化疗止吐方案的疗效,疗效不佳需要更换止吐药物。此外,需要注意各种与爆发性CINV相关的非化疗因素,诸如脑转移、电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或胃肠道功能异常等。止吐疗效不佳时推荐采取以下措施:①既往未用阿瑞吡坦者可加用该药;②加用其他止吐药物;③调整5-HT3受体拮抗剂使用的强度或频率,或换用其他同类药物;④如果患者接受的是姑息性化疗,可以考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗方案;⑤止吐药物同时合用抗焦虑药物。
4.放疗诱导的恶心、呕吐(Radiation-induced nausea and vomiting,RINV)防治指南
预防RINV的关键是放疗部位和放疗是否合并化疗,放化疗联合应用时可参考CINV的防治指南。上腹部或全身放疗均推荐每天口服昂丹司琼或格拉司琼,必要时口服地塞米松。其他部位放疗不推荐预防用药,出现爆发性呕吐推荐每天口服昂丹司琼。
5.预期性呕吐的防治
每周期化疗期间采取最佳的止吐治疗是防止预期性呕吐的关键。行为治疗包括放松疗法、系统脱敏,催眠、遐想,音乐治疗,针灸、针压治疗。药物治疗目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑或在治疗前一晚和当天早晨口服罗拉西泮。
6.处理多日化疗呕吐的治疗原则
接受多日化疗的患者将面临急性和延迟性呕吐双重风险,致吐性与化疗药物和使用顺序有关。化疗首日过后急性和延迟性呕吐将会重叠,延迟性呕吐的治疗方案需要参考上周期化疗呕吐的严重程度制订。对于中、高度致吐风险的化疗,5-HT3受体拮抗剂推荐在每天化疗前最先使用,地塞米松每天使用1次;对延迟性呕吐风险较高的化疗,地塞米松在化疗结束后再使用2-3天。若化疗方案中已包含糖皮质激素,不推荐加入地塞米松。帕洛诺司琼避免了以往在多日化疗中需要每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂的烦琐,阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗,可以和5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用。
7.结语
2003年第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼和第1个NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦的上市为防治CINV提供了强有力的武器,尤其是对控制延迟性呕吐有了新突破,预期性和难治性CINV目前仍是急需解决的难题。美国NCCN以循证医学为准则,每年更新止吐临床实践指南,我们通过学习和借鉴,不断更新知识和理念,结合中国临床实际,做好CINV的规范化、个体化治疗。
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admin 发表于 2011-9-12 14:48:26 |显示全部楼层

控制癌症患者化疗呕吐的基本原则

控制癌症患者化疗呕吐的基本原则  预防恶心、呕吐是根本目标。
  接受具有中、高度致吐风险药物化疗的患者,在化疗结束后,恶心、呕吐仍可能分别持续2天和3天,止吐治疗须贯穿化疗呕吐风险期始终。
  多药联合方案化疗诱发的恶心、呕吐,其治疗方案应基于致吐风险最高的药物制定。
  此外,还须注意癌症患者的其他潜在致吐因素,包括肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、尿毒症、使用阿片类麻醉药物、伴有胃部疾病和精神心理因素等。  
  预期性呕吐的防治
  在每个周期化疗期间,采取最佳止吐治疗方案是防止预期性呕吐的关键。行为治疗包括放松疗法、系统脱敏,催眠、遐想,音乐治疗,针灸、针压等。在药物治疗方面,目前推荐从治疗前1晚开始口服阿普唑仑或在治疗前1晚和当天早晨口服劳拉西泮。
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beqzu 发表于 2011-11-19 07:36:08 |显示全部楼层

不可忽视的一个问题:放化疗毒性的监测与控制;蒽环类药对心脏的毒性反应及其保护措施

不可忽视的一个问题:放化疗毒性的监测与控制

蒽环类药对心脏的毒性反应及其保护措施

癌症药物治疗中的心血管并发症

蒽环类药物及其联合方案在乳腺癌辅助化疗中的应用现状



     周五会诊一NHL患者,在不同医院治疗过,2000年用过6周期CHOP(具体剂量不详,原则上标准剂量应为ADM 60mg/m2),2006、2007年又用7周期CEOP(EPI 80mg),近期因突发心衰抢救2次,会诊时怀疑蒽环类药物心脏损害,因此收集相关资料,以供参考。

蒽环类药物(阿霉素ADM、表阿霉素EPI):阿霉素和表阿霉素对于心肌有影响,而且这种影响很久不会消失,是剂量限制性毒性反应。终身剂量:阿霉素:国际上一般认为其终身剂量为400mg/m2,我国没有进行过此药物的毒性研究,但是目前暂且定位总量400mg.。表阿霉素:国际上一般认为其终身剂量为900-1000mg/m2,我国也没有相关毒性的研究,目前我们采用的标准和国际上相同。心脏的检测方法:超声心动图检查:左室射血分数不应该低于60%-------绝对标准,和上次化疗相比左室射血分数下降不超过20%-------相对标准。自我检测:化疗期间的自我检测非常重要,就是注意活动后是否表现憋气和心悸,如果有这种现象,应该及时回来行超声心动图检查。

孙燕.内科肿瘤学.2001.p267.——迟发的心脏毒性表现为充血性心力衰竭、心脏组织学检查表现为心肌细胞肿胀和变性,心肌纤维溶解、断裂。心力衰竭发生与阿霉素累积总剂量有关。总剂量400mg/m2发生率3%,总剂量5500mg/m2发生率7%,总剂量700mg/m2发生率18%。但是阿霉素引起充血性心力衰竭可见于各种剂量水平,包括低于200mg/m2 。


蒽环类药对心脏的毒性反应及其保护措施

刘陶文

(广西壮族自治区南溪山医院,广西 桂林 541002)

  【摘要】 蒽环类药是最常用的、疗效确切的抗癌药之一,其最显著和常见的副反应是心脏毒性,可造成存活者发生心脏并发症。该类药从多个环节引起心脏损害,并受多个易感因素影响。早期、敏感、有效地监测其心脏毒性反应,通过改变给药方案和应用有效的心脏保护剂可减轻心脏毒性。

  【关键词】 蒽环剂;恶性肿瘤; 心脏,毒性;心脏,保护

  中图分类号: R979.1; R595.4     文献标识码: A    文章编号: 1004-616X(2006)02-0156-03

  蒽环类制剂是迄今治疗恶性肿瘤最重要的临床药物之一,具有良好的量效关系。然而,心脏毒性是该类药物最显著和常见的副反应,自从蒽环类制剂投入临床应用,其心脏毒性的研究一直受到临床肿瘤医生和药理研究人员的关注。

  1 药物动力学

  蒽环类药的代谢物为1,3-二氢衍生物,后者比原药对心脏的毒性更大。阿霉素(Adriamycin, doxorubicin, ADM或DOX)的代谢物在体外的心脏毒性2倍于ADM,而柔红霉素(Daunorubicin, DAU)的代谢物对心脏毒性6倍于DAU。不同蒽环化合物的代谢率有差异,DAU更快于DOX和表阿霉素(Epirubicin,EPI)。对患者顿量注射(Bolus injection) DOX后导致心脏毒性的发生率几乎为100%,而DAU仅为25%(余75%由DAU的代谢物柔红霉素醇引起)[1]。经静脉注射途径应用蒽环制剂疗效不佳、且毒性更大,因其可使血药初始浓度上升并迅速达到峰浓度(Cmax)而使AUC上升,并产生有更大心脏毒性的大量代谢物,但有效血药浓度的维持时间过短。此类药主要经胆汁排泄,10%经尿清除。应提出的是,未观察到肝功能不全患者应用蒽环类药时其心脏毒性发生率提高,却观察到对这些患者会加重其粘膜炎和骨髓抑制。

  2 心脏毒性的临床表现及相关危险因素

  2.1 心脏毒性的临床类型 蒽环类药产生的心脏毒性按其发病及进展情况的不同可分为3种类型[1]:①急性心脏毒性反应。可发生于治疗过程或结束用药后几周~几月,表现为扩张性心肌病、心律异常、心衰或猝死。充血性心衰经治疗可改善,其中一些儿童患者可获得良好的心功能代偿且可停用所有抗心衰药物。②慢性(亚急性)剂量累积性心脏毒性,常发生在治疗后数周~数年,大多于1年内发生严重心功能障碍。其主要是左心室功能受损,并可导致心力衰竭。③迟发性心功能不全,发生于停药4~20年,主要见于儿童患者。从亚临床期心功能不全发展至不可逆性心衰者需行心脏移植。对如此长的潜伏期,当应用心脏保护剂时应予特别注意发生此类毒性的机制。这种迟发性反应可能受多因素共同作用,包括累积药量的升级效应、患者的特异质反应及所发生的迟发性组织学改变,尚未明确是否涉及药物长期滞留体内或是药物毒性的延迟反应。部分患者的早期心脏毒性呈可逆性,而有些患者则为迟发性进行性损害。对其预防在于早发现潜在的易感因素,采用敏感的心功能指标进行长期定时监测与评估,有针对性地延长随访期,在治疗上尚无特殊疗效药物。

  2.2 导致心脏毒性的相关危险因素 研究表明蒽环类制剂的亚临床心脏毒性发生率为0%~57%,随访期的长短及对有关危险因素的分析甚为重要[2]。Jensen等[3]对120例晚期乳癌患者观察提示蒽环类药的心脏毒性与药物累积量、个体敏感性及年龄的增加有密切关系,其中EPI的威胁发生于用药后3个月后,且对心脏的损害随时间延长而增加,在结束用药(EPI 850~1 000 mg/m2)3年后,59%的患者左心室射血分数(LVEF)相对降低25%,且20%的患者发展为慢性心衰(CHF),这些患者的心脏受损均未能自动恢复。有研究显示[4],蒽环类药在目前治疗儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)方案中,对儿童心脏毒性无安全剂量阈值,即所有剂量均可能引起显著的心脏毒性,并观察到线粒体外源性NADH脱氢酶是蒽环类药诱导氧自由基致心脏毒性的重要原因,且应用目前的螯合剂不能防止儿童迟发性心脏毒性发生[4]。对儿童ALL患者应用DAU 100 mg/m2(25 mg/m2×4 d)未发生长期的心脏毒性,故认为此量为儿童的安全剂量[5]。然而,通过对接受蒽环剂的儿童进行长期随访,发现良好预后的重要基础是DOX累积剂量应小于250        mg/m2[6]。蒽环类药致心脏毒性的高发与儿童肾功能发育不完善,对药物消除能力较差及其心脏对药物毒性较为敏感有关。

  年龄是影响心脏毒性的主要危险因素之一。对老年患者静脉注射DOX后其血药初始浓度上升,此与老年人器官功能不同程度衰退,对药物的分布、代谢及排泄发生改变有关,但主要是由于对药物清除速率下降。早期心脏毒性发生于治疗结束后1年内,通常,蒽环制剂的早期心脏毒性罕见,但在下列情况下发生心脏毒性的危险会大幅度上升[7]:①高度的最大剂量或累积剂量;②女性;③黑种人;④存在21三体;⑤与胺苯吖啶(Amsacrine)联用。据报道,3例长期存活、因心衰需行心脏移植的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者,其心衰分别发生于结束第1次蒽环剂治疗后31~32个月和14个月,累积剂量分别为:米托蒽醌64 mg、DAU 1 779 mg和825 mg。

  3 导致心脏毒性的代谢及病理生理学改变

  对经DOX处理裸鼠心脏小梁的研究提示DOX损害桥联翻转动力学[8],而在转基因小鼠中观察到羧基还原酶的高度表达是DOX诱发心脏毒性的主要机制之一[9]。与幼年大鼠比较,老年大鼠的早期血浆DOX浓度上升而系统清除率降低,且心肌中DOX代谢物的浓度比幼年鼠提高80%[10]。此外,DOX的代谢物醌基干扰肌质网功能、诱导铁基白沉积于心脏和肿瘤细胞并抑制Fe3+从铁蛋白中动员、迟发性损害大鼠肌质网的Ca2+调节机制、干扰线粒体的高能磷酸化和肌酐激酶、环氧化酶-2抑制剂可加剧DOX心脏毒性[11]。新近研究证实,蒽环类制剂通过影响若干环节而诱发心肌细胞调亡,进而促进心脏的毒性损害,如阻遏GAGA-4转录因子[12],导致细胞色素C释放伴过氧化物歧化酶活力及Bcl-2/Bax比值提高[13]。已明确,激活PARP(Caspase-3)是DOX导致心衰的另一重要机制[14]。另有研究表明,Pirarubicin诱发心脏细胞凋亡的程度低于DOX。


  4 导致心脏毒性的检测与临床评估

  据报道,患者血清、尿液和心肌中游离的酰(基)肉碱水平降低与DOX累积量上升有关[15]。用32P放射标记DNA技术测定血循环中DNA加合物的结果提示脱氧单磷酸鸟苷和脱氧单磷酸腺苷部分脱嘌呤与血DOX浓度上升密切有关,借此可预测DOX的心脏毒性[16]。多个研究报道检测血清肌钙蛋白水平可有效评价蒽环类药物的心脏毒性[17],但有学者认为实施化疗后24 h内测定cTnT水平对于监测随后发生的亚临床心脏毒性并不敏感[18]。血浆利钠肽和脑利钠肽的持续性升高与心功能不全、存在潜在性失代偿及收缩功能降低相关,但与舒张功能无关,测定该指标有助于早期监测心脏损害[19]。此外,一些用于评估心脏动力的参数,如LVEF、心效能指数(Myocardiol performance index,MPI)、Tei指数等均可敏感、准确地检测亚临床蒽环类心脏毒性[20]。有资料表明,核素心血管造影、平均信号ECG心电图及心脏等容舒张时间延长也是早期检测蒽环药致心脏毒性的敏感指标[21]。


  5 心脏毒性的防治措施

  5.1 用药模式和方案 早期用法是采用单次给药30~75 mg/m2,因出现急性副反应如骨髓抑制、恶心和粘膜炎而限制其剂量强度。单纯降低剂量强度可降低晚期心脏毒性的发生率。对儿童恶性肿瘤,应选择中等剂量,可提高存活率。分次给药、延长输注药的时间可降低血药峰值,并延长药物与细胞接触时间,故在AUC不变的情况下,其疗效不降低,但可减轻毒副反应。另外有研究显示,对儿童患者长时间输注给药可导致心肌细胞丧失、心室壁变薄、导致心脏后负荷慢性上升,随之出现心功能降低。因此,应限制累积剂量、选用对心脏毒性小的蒽环类制剂,并尽量不与对心脏产生明显毒性的其他抗癌药(如大剂量环磷酰胺、丝裂霉素C)联用。改变DOX给药方案,如将每3周给药一次的剂量分成每周2次的方案(d1,d8),但再次给药仍需间隔3周,亦可将一般静滴改为持续静滴48 h或72 h,以降低心脏毒性的发生率。因此,选择恰当的蒽环药及剂型甚为重要,尤其应注意给药方案的个体化。

  5.2 心脏保护剂 近年大量研究表明石丙亚胺(右雷佐生,Dexrazoxane,ICRF-187)对DOX所致的心脏毒性有显著保护作用。ICRF-187在细胞内水解为EDTA样结构ICRF-198,后者对铁(Fe3+)、铜(Cu2+)具有较强的络合作用,其作用机制是去除DOX-Fe3+复合物中的铁离子而降低该复合物产生自由基的水平,并可通过抑制拓扑异构酶Ⅱ(Topoisomerase Ⅱ,TopⅡ)和影响细胞内铁自稳的调节而影响细胞生物学。体内试验显示ICRF-187对由DOX引起的小鼠心肌微粒体膜脂质过氧化的抑制率为65%,但可完全抑制DOX代谢物的这种毒性。对晚期乳腺癌和小部分软组织肉瘤患者,联用ICRF-187,可提高蒽环药剂量,而未见心脏毒性发生[22]。进一步观察到ICRF-187与蒽环剂联用对急性髓性白血病细胞系有协同细胞毒作用[23],且在停用ICRF-187后仍存在对心肌细胞的持续性保护。据报道,ICRF-187可对耐受DOX的人类白血病细胞系K562产生显著性损害,提示ICRF-187可延迟多药耐药的发生[24]。但未观察到ICRF-187对米托蒽醌导致心脏毒性的保护作用[1]。ICRF-187的常用剂量为500~1 000 mg/m2静注(推注2~15 min),在用DOX前≤30 min使用,目前常用的是ICRF-187与DOX剂量比例为10∶1。一般认为,当患者接受DOX的累积量达300 mg/m2时可用该保护剂。鉴于ICRF-187可抑制TopⅡ,故其是否会导致第二恶性肿瘤以及其最有效剂量等均尚待研究。近年来,学者们关注褪黑素(Melatonin)或褪黑素联合VitE可通过影响线粒体膜电位而减低和保护DAU、DOX的急性和亚急性心脏反应[25]。金属硫蛋白(MT)抑制P38丝裂原活化的蛋白激酶而阻遏DOX所致的心肌损害[26]。动物实验提示抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸(N-acetycysteine,NAC),谷胱甘肽、硒、Vit E、Vit A对大、小鼠和家兔有效[27],但对大动物及人类未观察到        应有效果。

  5.3 脂质体蒽环制剂 脂质体DOX已在治疗晚期软组织肉瘤的I期和Ⅱ期临床试验中获得肯定,此外,将脂质体DAU以150 mg/m2×3 d,再以100 mg/m2×3 d巩固治疗成人难治复发性急性髓性白血病,获得良好的早期效果和安全性[28]。值得注意的是,已观察到脂质体DAU相关的Palmer-planter erythorodysesthesia综合征(手足红斑性感觉迟钝或触物感痛综合征)[29],此手足综合征主要见于应用DOX脂质体,并与药物半衰期有关,降低剂量可减少其发生率。


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收稿日期: 2004-09-09;修订日期: 2004-11-07

作者简介: 刘陶文(1965- ),男,广西人,研究员,博士,研究方向:肿瘤/血液病的早期诊断与复发转移监控。Tel: 86-773-3840937


癌症药物治疗中的心血管并发症

作者:胡胜 臧爱华 付小玉

【摘要】    药物的心血管毒性与药物和患者本身的因素有关。多个药物之间存在协同作用,增加心血管毒性。应有计划、有针对性地监测抗癌药物的心血管副作用,改变药物的给药模式或应用相关药物可使毒性最小化,停止抗癌药物可能是最好的处理方法。  

【关键词】  肿瘤 药物疗法 心血管疾病 并发症

  近来,日益增多的药物治疗、放射治疗和手术的联合治疗使癌症治疗取得了明显的进展,延长患者生存时间。然而,药物治疗的某些重要副作用大大限制了患者预后的进一步改善,如潜在的心血管副作用,因此,对癌症治疗中复杂的心血管并发症的深入理解尤其重要。

     1   抗肿瘤药物的心血管毒性

     1.1   抗肿瘤抗生素

    蒽环类药物是研究最多的具有心脏毒性的抗癌药物。FDA批准的蒽环类药物有阿霉素、Idarubicin、柔红霉素和表阿霉素。蒽环类药物相关的心肌毒性的病理过程分急性、亚急性和晚期3种。急性心脏毒性包括:室上性心动过速、室性异位心律、非特异性ST段和T波异常。典型的亚急性毒性出现于使用药物后的1~8个月中,症状在3个月时出现高峰。晚期心脏毒性是逐步积累和剂量相关的,在足够高的剂量下会导致充血性心力衰竭(CHF)和左心室功能不全,一般在3~5年出现,长的也有10~20年[1]。其机制是形成的自由基直接损伤心肌。当阿霉素的剂量大于550mg/m2,心肌损害的发生率会明显增加。然而,近年研究发现,更低剂量的积累也会导致心肌病理损害[2]。发生晚期心脏损害的患者死亡率较高。

     米托蒽醌(Mitoxantrone),属蒽环类药物的衍生物,在常规剂量下也具有心脏毒性。丝裂霉素也导致心肌病理改变,尤其与蒽环类药物联用时。剂量大于30mg/m2时毒性明显增加。原因是在有氧条件下,丝裂霉素转变为半醌基团时产生的超氧自由基具有心脏毒性。

    1.2   影响DNA大分子的药物

    马利兰治疗后4~9年,若累计剂量超过600mg,部分患者会出现心包和心内膜心肌纤维化。CTX在高剂量方案中,如骨髓移植,用量120mg~170mg/kg×7d可能导致急性心脏毒性,表现为QRS波下降、非特异性T波和ST段异常、快速的心律失常、完全心脏阻滞[3],急性毒性反应能持续6周。严重的副作用包括心衰、心肌炎或心包炎。在病理组织学上表现为左心室壁变薄和出血性心肌坏死,原因是毒性代谢产物损害了心内膜和心肌细胞。异环磷酰胺(IFO)也导致明显的剂量相关性心衰和心律失常,病理表现有心脏重量增加和少量心包积液,偶尔也会发现心内膜下出血和心外膜淤血性损害。

    顺铂的急性临床综合征包括胸痛、心悸,偶尔也会导致心肌酶谱(由于心肌梗死,MI)上升,但也有相反的报道[4]。顺铂与CTX联合应用时,少数会出现心衰,而对于老年或进行了纵隔放疗的患者危险性最大。顺铂的血管毒性包括雷诺现象、高血压、心肌缺血和脑梗死,晚期毒性可以在10~20年间发生。由于使用顺铂的患者出现肾脏毒性,导致明显的低镁低钾血症,反过来导致心律失常。

     1.3   抗代谢药物

    5-Fu最常的心脏副作用是缺血综合征,临床表现从心绞痛到心肌梗死。大剂量持续输注会使7.6%的患者出现心脏毒性。也有作者认为,50%患者存在非特异的心电图(ECG)改变[5]。重新使用5-Fu会再次导致心脏毒性,5-Fu停后这种缺血性改变通常会逆转。卡培他滨(Capecitabine)的心脏毒性包括心绞痛或心肌梗死、心律失常、ECG改变和心肌病变。

    1.4   抗微管药物

     紫杉醇可导致窦性心动过缓、心脏传导阻滞、心室早搏、室性心动过速。也有报道紫杉醇导致血栓形成。在大样本(约1 000例)研究中,心脏毒性的发生率约14%,而且76%是Ⅰ度无症状心动过缓。在接受多西紫杉醇+阿霉素4个周期(≤400mg/m2)的患者中,10.5%出现充血性心力衰竭,射血分数下降25%[6]。

     长春花碱会导致ECG改变、心绞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。长春瑞滨临床上偶尔可以见到心脏副作用,如变异型心绞痛、可逆性ECG改变,可能与冠状动脉痉挛有关,女性多于男性。

     1.5   单克隆抗体

     单克隆抗体通常会导致低血压(由于大量细胞因子释放所致)、发热、呼吸困难、缺氧甚至死亡。

     阿仑单抗(Alemtuzumab),用于治疗血液系统癌症。阿仑单抗输注后会导致皮疹、支气管痉挛、低血压,通常在治疗第1周发生。之前使用了多种化疗方案的T细胞淋巴瘤患者,会发生左心室功能不全。抗组织胺类药物、扑热息痛、类固醇和减慢输液速度可以预防和治疗毒副作用。

     贝伐单抗(Bevacizumab),抑制血管内皮生长因子,近年来用于转移性结肠癌的治疗,可导致或加重高血压。在临床实验中,严重高血压的发生率通常达5%,而且极少数会出脑病或蛛网膜下出血。若预先使用了蒽环类药物或左胸壁放疗,则充血性心力衰竭的发生率为4%,若正在进行蒽环类药物治疗,则发生率高达14%[7]。

     Cetuximab,与表皮生长因子结合,治疗转移性结肠癌。3%的患者会出现可能致死性的严重输液反应,包括支气管痉挛、荨麻疹和低血压。极少数情况下可导致非心源性肺水肿的间质肺炎。

     Rituximab,抗CD20的人/鼠融合的单克隆抗体,用于多种类型NHL的治疗。Rituximab的大多数副作用在输注的最初几小时发生。高达10%的患者出现低血压、血管性水肿、缺氧、支气管痉挛。支持治疗包括静脉输液、升压药物、支气管扩张药、苯海拉明、扑热息痛[8]。

     Trastuzumab,用于HER-2过表达的乳腺癌。心功能不全或充血性心力衰竭的报道较高,尤其是与其他存在心血管副作用的化疗药物联合应用时。原有心脏疾病、老年、已使用心脏毒性的药物,胸部进行过放疗会增加副作用的发生率。在Trastuzumab的早期临床实验中,单独使用此药2%的患者会出现明显的心功能异常(Ⅲ级到Ⅳ级心功能不全);当与蒽环类药物和环磷酰胺联合时,心功能异常发生率高达16%[9]。心功能异常的机制尚不清楚,但不同于阿霉素,可能继发于应激机制。治疗前和治疗时进行左心室功能监测,不同时使用上述药物可以明显减少毒性。

     1.6   细胞因子

     白细胞介素2(IL-2)用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤的治疗。大剂量IL-2可导致心血管和血流动力学影响,以及低血压、血管渗出综合征和呼吸功能不全。严重的情况下会导致心律失常、心肌梗死、心肌病变和心肌炎。选择合适患者和预处理可以明显减少IL-2的毒性[10]。Denileukin diftitox(Ontak),为IL-2与白喉毒素的融合蛋白,通常用于治疗T细胞淋巴瘤,能导致血管渗出综合征(低血压、水肿、低白蛋白血症),11%患者会出现栓塞事件,如深静脉栓塞、肺栓塞和动脉栓塞。

     干扰素的心血管副作用包括,缺血性心律失常、心肌病变,严重的有心绞痛、心肌梗死。缺血性改变与冠心病(CAD)病史有关,原因可能为高热导致的心肌需氧量增加。急性症状有低血压或高血压、心动过速、恶心和呕吐,通常在治疗后2h~8h发生。

     1.7   其他药物

     全反维甲酸导致的维甲酸综合征见于26%的患者,包括发热、呼吸困难、低血压、心包和胸腔积液,一般在治疗21天之内出现。约17%的患者也会出现左心室射血分数显著下降,甚至有心肌梗死和栓塞的报道。

     三氧化二砷通常会导致ECG异常,超过50%的患者会出现QT间期延长。其他副反应包括,窦性心律失常,非特异的ST-T段异常,常见的急性副反应是液体潴留,如心包和胸腔积液,偶尔也见骤死的报道,一般在用药后7h~22h后发生,因此强调输液后的长时间监测。

     Imatinib为BCR-ABL酪氨酸激酶的特异性抑制剂,用于治疗慢性髓样白血病和其他恶性肿瘤。Imatinib导致的液体潴留发生率很高,如心包和胸腔积液,或其他的部位水肿[11]。

     Pentostatin也具有严重的心血管副作用,包括心肌梗死、充血性心力衰竭和心律失常。当Pentostatin 与高剂量的CTX联合时,心脏毒性尤其明显。Thalidomide主要的心血管副作用是水肿、窦性心动过缓,而极少数情况下出现深静脉栓塞。Etoposide最常见的副作用是低血压,但心肌缺血和心肌梗死也曾有报道,尤其有过化疗或纵隔放疗史的患者。高三尖杉酯碱与严重的低血压有关,呈剂量相关性,偶尔也会导致室性期前收缩、室性心动过速和房颤。

    5-HT3受体拮抗剂在化疗中也可导致ECG异常,包括PR、QRS和QT间期延长,一般无症状,与其他细胞毒药物合用的临床意义尚不清楚,不推荐进行心脏监测,但与延长QT间期的药物联用时应慎重。

     此外,癌症的激素或内分泌治疗药物,如三苯氧氨、来曲唑、阿拉曲唑也会有心血管副作用,如静脉血栓,或影响血脂而增加冠脉事件的发生[12]。

     2   心血管毒性增加的危险因素

     上述心血管毒性主要包括急性或慢性心肌病变、心律失常、冠状血管病变、高血压、血栓性病变,与药物本身和患者的因素有关。

     药物因素包括:每一次的给药剂量、累计剂量、给药时间、给药途径、与其他药物联合和给药顺序。患者的因素包括:年龄、既往的心血管疾病,纵隔放射治疗(尤其是左胸部),代谢性疾病、高血压相关药物,女性也是阿霉素的独立危险因素。多个药物之间存在协同作用,增加心血管毒性。

     化疗药物的心血管副作用一般在高剂量时发生,如铂类药物与充血性心力衰竭和心包积液;美法仑与房颤;CTX与心脏收缩功能异常、心包炎;蒽环药物与左心室功能异常。IFO 1.2g~2g/(m2·d)×5d导致轻度心律失常,但在10g~18g/m2时会导致充血性心力衰竭。IL-2低剂量,如96~106 IU/(m2·d),持续给药导致体重增加,但每8h给6×105 IU/kg的剂量会导致低血压[13]。

     CTX与蒽环药物的心脏副作用还与给药时间有关。蒽环药物持续24h~96h给药会减少心血管副作用。白消安注射而不是口服会导致心律失常、高血压、低血压和左心室功能不全。给药间隔时间也会影响药物副作用。如IL-2和干扰素联合使用会增加低血压,但开始2周单独使用干扰素然后再使用IL-2可明显减小心血管副作用。年龄大为蒽环药物的心脏副作用的危险因素。

罕见情况下,某些药物的副作用会在特殊的癌症患者中发生,如铂类药物的心血管副作用仅发生于具有睾丸转移的患者,低剂量IFO的心血管副作用更常见于淋巴瘤患者。具有菌样霉菌病的患者使用阿仑单抗后更容易发生左心室功能不全。此外,蒽环药物的心血管副作用的个体差异还与β2受体、ACE和EAT的基因多态性有关。

     3   心血管毒性的监测

     目前,美国国家癌症研究所提出了一个更加完整的心血管毒性分级系统(Ⅰ~Ⅴ级),将所有重要的临床表现和实验室指标进行监测[14]。

     药物心脏毒性的早期检测可以明显减少临床并发症的出现。心内膜心肌活检是检测蒽环类药物的心脏毒性最敏感和最特异的方法,但由于存在侵袭性限制了使用。检测心肌毒性的最常用的非侵袭性方法是使用放射性核素心室显像或超声心动图评估左心室收缩功能。缩短分数和左心室射血分数是最常用的检测指标,但左心室射血分数对早期临床前病变的敏感性不够。

    部分研究发现,舒张期功能障碍是蒽环类药物诱导的心脏病变的早期表现。因此使用多普勒超声心动图检测舒张期功能是一个敏感的早期诊断方法。运动刺激实验和多巴酚超声心动图也用于评估蒽环类药物诱导的心脏病变,这些激发试验对亚临床的心脏病变具有敏感的早期诊断作用,可在出现明显左心室功能异常之前提供治疗机会[15]。

     肌钙蛋白Ⅰ和T是早期诊断的有效生物标志(在左心室射血分数发生改变之前),尤其对于儿童。B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)是一种神经内分泌激素,在高液体负荷时分泌,研究已经发现BNP在充血性心力衰竭的诊断和治疗中具有作用。近来对癌症患者的研究发现,接受蒽环类药物治疗的患者,左心室功能受损与高水平的BNP存在联系。在接受高剂量治疗或造血干细胞治疗的患者中,左心室功能异常之前也出现高水平的BNP[16]。在化疗诱导的心肌病变患者中,多巴酚负荷超声心动图检测发现,BNP水平下降与收缩功能储备有关。

     监测抗癌药物的其他心血管副作用,如心律失常、缺血性心脏事件和心包疾病,也应有计划和有针对性的进行,如监测心电图、静息和应激状态下的心肌灌注显像以及肌钙蛋白。24h动态心电图监护对诊断和评估可疑的心律失常也非常有用。超声心动图对评估左心室收缩和舒张功能、心包疾病以及心脏瓣膜疾病具有关键的作用。多普勒超声心动图也用于血流状态(肺动脉高压)的评估。

     4   心血管毒性的处理

     研究证实,部分药物改变给药模式可使毒性最小化,如蒽环类药物改静脉迅速输注为持续静脉输注,有报道持续96h输注,剂量达800mg~1000mg/m2也比450mg/m2迅速输注的副作用小改变给药时间也会减少药物副作用。如在20%的患者中,紫杉醇与阿霉素联合间隔15min~30min会导致充血性心力衰竭,如果紫杉醇与阿霉素间断时间为4h~16h,则心脏副作用明显减少[17],当然,使用脂质体包埋的阿霉素能明显降低心血管副作用。减慢IL-2输液速度、使用抗组胺药物、甾体药物和肾上腺素能缓解副作用。预先使用甾体药物也可以预防或减缓急性输液反应。

     右丙亚胺(dexrazoxane)为EDTA衍生物,能够降低大量肌细胞的自由基产生的游离铁离子,减少蒽环类药物的毒性反应。一般来讲,右丙亚胺被推荐用于蒽环类药物大于300mg/m2的转移性乳腺癌患者的治疗,但不推荐化疗开始时使用,因为它可能减少药物的抗肿瘤活性。在一些研究中,发现右丙亚胺可以提高生存率,但是否由于心脏状态的改善导致尚不清楚[18]。值得提出的是,右丙亚胺能减弱血小板减少和粒细胞减少。

     因为报道Trastuzumab+蒽环类药物+CTX联合应用时导致高达16%的乳腺癌患者出现严重的心衰,因此应避免这些药物同时使用,而且进行更严密的心功能监测,可在相当大的程度上降低心脏副作用的发生率。Trastuzumab相关的心肌病变也可以通过合适的治疗得到一定程度逆转。方法包括终止用药、治疗心脏的危险因素,并且对左心室功能异常进行合适治疗。β受体阻滞剂和ACE抑制剂是左心室功能异常的基本治疗药物,可以明显改善癌症患者的症状和生存时间。令人感兴趣的是,Trastuzumab的再次使用不会导致左心室功能和充血性心力衰竭[19]。

     在新发现的左心室功能异常的病例中,化疗可能不是心功能减低的惟一原因,所有可能的可逆因素均应该被考虑,对癌症患者,心肌缺血是一个可逆的导致左心室功能异常的原因。值得提出的是,一旦开始针对心血管毒副作用的治疗,可能必须持续进行,停止治疗也会导致严重的副作用[20]。

     当然,对于大多数抗癌药物,停止治疗可能是避免心血管毒性的最好处理。其次,合理的临床治疗需要更细致的阅读药品说明,协同心血管专家制订治疗方案。

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蒽环类药物及其联合方案在乳腺癌辅助化疗中的应用现状  

http://www.rjzx.com/web/view.asp?ArticleID=507

  蒽环类药物是早期乳腺癌辅助化疗中最常用的药物。它诞生于上世纪60年代,作为细胞毒性抗癌药广泛用于恶性肿瘤化疗。到了70、80年代,蒽环类药物在临床上治疗晚期乳腺癌取得良好效果[1],于是以蒽环类药物为主的化疗方案开始用于乳腺癌的辅助化疗并且显示出优于非蒽环类药物方案的疗效。1998年EBCTCG的荟萃分析结果显示,与CMF方案相比,蒽环类方案可以减少复发,提高患者的长期生存时间,5年生存率绝对增加了2.7%[2],2000年的更新结果显示,蒽环类方案使患者的复发和死亡风险分别降低了10.8%和15.7%。1990年美国NSABP B-15 公布的试验结果表明,4疗程AC方案(60/600mg/m2 d1, q21d)的疗效与6疗程CMF方案(CTX 100mg/m2 po d1~14;MTX 40mg/m2 iv d1、8;5-Fu 600mg/m2 iv d1、8,q28d)相等[3]。此外,研究还发现6疗程FAC[4]和6疗程FEC[5]或CEF[6]方案的疗效均优于6疗程CMF。由此可见,蒽环类方案可以在较短的4周内达到与6程CMF相似的治疗效果,且毒性小,费用低。而如果用同样的6个疗程,无论是对淋巴结阳性还是淋巴结阴性的病人,蒽环类方案的效果都比CMF方案好。90年代以来,随着乳腺癌研究的进展,一些新药诸如紫杉醇、赫赛汀等相继出现,它们在选择联合用药以提高单药的疗效时,都把蒽环类药物作为联用的首选,在蒽环类方案的基础上进一步提高了乳腺癌辅助化疗的效果。可以说,蒽环类药物是目前乳腺癌辅助化疗中的基石,在乳腺癌化疗中占有相当重要的地位。

  一、化学本质和作用机制

  蒽环类药物属于抗癌抗生素,能嵌入DNA碱基对之间,妨碍转录,抑制RNA合成,从而抑制肿瘤细胞增殖和生长,为细胞周期非特异性药物。目前常用于乳腺癌化疗的蒽环类药物有阿霉素和表阿霉素等。阿霉素是由意大利科学家首先发现并证实的第一代蒽环类药物,具有广泛的抗肿瘤活性,心脏毒性较大。表阿霉素是阿霉素的立体异构体,在氨基糖部分4’位的OH由顺式变为反式而得到的衍生物,使分子处于更稳定的状态,作用机制与阿霉素类似,但心脏、骨髓毒性相对较小。

  二、适用范围

    1998年EBCTCG的荟萃分析发现辅助化疗使乳腺癌术后病人的10年复发风险降低23.5%,10年死亡风险降低15%,表明辅助化疗具有延长乳腺癌患者生存时间,降低复发率的重要作用,因此除少数低危复发和不能耐受化疗的病人之外,绝大多数乳腺癌病人术后都应该加用辅助化疗。

  目前国际上有三个权威的治疗指南对哪些乳腺癌病人需要使用辅助化疗进行了归纳。NIH和St. Gallen采用的是根据病人复发风险的等级和内分泌治疗反应来选择辅助治疗的方法。以2005年St. Gallen国际乳腺癌会议的治疗指南为例,它指出按照对内分泌治疗的反应、淋巴结转移数量、年龄以及病理标本的肿瘤大小、分级将病人的复发风险分为低中高三等,其中中高复发危险病人应当接受辅助化疗,对内分泌治疗有反应的病人还应加用辅助内分泌治疗。此外,2005年NCCN指南强调淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿块直径超过1cm的病人都应接受辅助化疗,直径0.6-1cm的乳腺癌如果有淋巴管浸润,肿瘤分化差,内分泌治疗无反应和her-2过度表达等预后差的因素时也应接受辅助化疗,激素受体阳性的病人还要继续接受内分泌治疗。

  在选择具体方案方面,NCCN2005建议淋巴结阴性的病人可以使用CMF、FAC/CAF或AC方案,而淋巴结阳性病人则以选用蒽环类或蒽环类联合紫杉醇的方案为主。在众多的辅助化疗方案中,以往的研究显示蒽环类方案与非蒽环类方案相比能提高生存率和降低复发和死亡危险。由于这些研究中病人的年龄一般都小于70岁,因此70岁以内的术后病人尤其是淋巴结转移阳性,高危复发以及her-2过度表达的病人,应当偏向选择蒽环类方案,低复发风险或心功能障碍的病人可以选择非蒽环类方案如CMF。对于70岁以上的病人,如果激素受体阳性,应当首先考虑内分泌辅助治疗,如果有必要使用辅助化疗,应当综合考虑化疗所能带来的生存获益和毒性损害,慎重选择适当的方案。

  三、蒽环类药物为主的联合方案

  (一)联合化疗

  以蒽环类药物为主的联合方案是目前公认的乳腺癌辅助治疗的标准方案。乳腺癌的辅助化疗主张联合用药,利用药物之间叠加或协同作用提高疗效并且减少单药剂量及其毒性。众多研究表明两种以上药物联合疗效比单药好,术后3~6个月内完成4~6个疗程即可达到最佳效果,增加疗程只会增加毒性和费用,不能带来额外的疗效。对于激素受体阳性的病人,辅助化疗结束之后继续使用内分泌治疗可以提高生存时间,减少复发危险[2,7]。

  (二)方案和剂量

  1. 常用方案和剂量   蒽环类方案在临床上的使用剂量范围变化比较大,目前没有证据证明哪个临床试验的方案最好。除了NSABP B-15的2药联合方案AC(60/600mg/m2,q21 days×4)以外,比较有影响的3药联合方案有SECSG的CAF(500/50/500mg/m2,q21 days×6)[8],ICCG的FEC50方案(5-Fu 500mg/m2 iv d1、4,EPI-ADM 50mg/m2 iv d1,CTX 600mg/m2 d1、8 iv,q28 days×6)[5],加拿大NCIC-CTG的CEF120方案(CTX 75mg/m2 d1~14 po, Epi-ADM 60mg/m2 d1、8 iv,5-Fu 600mg/m2 iv d1、8, q28 days×6)[6]和法国FASG的FEC100方案(500/100/500mg/m2 iv,q21 days×6)[9]等。

  由于体质不同,同种药物在体内的代谢动力学不同,欧美国家的方案使用在黄种人身上可能在疗效和耐受性方面会有差异,但是国内没有大规模对蒽环类乳腺癌辅助方案的研究,临床上的治疗方案基本参照国外。

  2. 剂量强度和剂量密度   现在许多学者正在通过各种方法寻求达到最佳疗效且毒性反应较小的蒽环类方案。NSABP B-22和NSABP B-25表明提高环磷酰胺的剂量不能增加疗效[10,11],而在转移性乳腺癌研究中发现蒽环类药物的剂量-效应关系比非蒽环类药物明显[12],因此提高蒽环类药物的剂量强度和剂量密度可能会带来更好的临床效果。

  CALGB 8541试验对1550名淋巴结阳性接受不同剂量4周方案FAC妇女进行研究[13]。结果发现与低剂量相比,中高剂量组的无病生存期和总生存率明显高于低剂量组。FASG01试验随机将565名淋巴结阳性的患者分为两组,分别接受6疗程3周方案的FEC50(5-Fu 500mg/m2,Epi-ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2)或FEC100(5-Fu 500mg/m2,Epi-ADM 100mg/m2,CTX 500mg/m2)辅助化疗[14]。结果FEC100组的5年生存率比FEC50组高12.1%,5年无病生存率高11.5%,具有统计学意义。而在CALGB 9344的试验中,CAF方案的阿霉素分别使用三种不同的剂量(60mg/m2,75mg/m2,90mg/m2),结果发现后二者尽管提高了剂量,但疗效却没有相应增加[15]。

  上述试验说明,表阿霉素的量效关系比较明显,增加剂量可以增加疗效。而当阿霉素达到治疗剂量后,其疗效并不随剂量增加而提高。所以在蒽环类方案中提高阿霉素和环磷酰胺的剂量,其疗效不会提高,而适当提高表阿霉素的剂量可以增加疗效。但是需要注意的是,提高剂量的同时也意味着增加药物的毒性,蒽环类药物以心脏毒性为主,在给药时不能超过心脏的蓄积毒性阈值。此外,迄今为止临床研究无法证明超大剂量化疗的效果大于标准剂量化疗,而强烈化疗联合外周造血干细胞移植技术尚不完善,因此盲目提高剂量追求疗效的方法是不恰当的。

  增加剂量密度也是当前提高化疗药物疗效的研究热点。CALGB 9741是一项研究辅助治疗方案剂量密度的关键性Ⅲ期临床试验[16],发现在G-CSF的支持下剂量密集可以延长无病生存期和长期生存率。接受传统3周方案治疗的病人中因血液毒性不能按时化疗的情况占38%,而G-CSF支持下的2周方案中这种情况的发生率只有15%,同时4度粒细胞减少的比例也明显低于3周方案(6% vs 33%)。GONO MIG1试验分层分析显示年龄是预测剂量密集对化疗效果的重要因子,与年龄大于50岁的病人相比,小于50岁的病人使用剂量密集治疗可以获得更高的长期生存率。此外,2周方案实际完成剂量与3周方案大致相同,分别为93%和94%,所以在G-CSF的支持下剂量密集的方法有效并且可行。

  (三)联合方式

  尽管人们对联合用药进行乳腺癌辅助化疗的方式达成了共识,不过在过去的二十年里,对于联合的方式一直有争议,有些人认为应该同时使用,有些人则认为序贯使用可以使每种药物的剂量在可耐受范围内用到最大,按照剂量-效应的线性关系,疗效可以达到最佳[17]。序贯疗法究竟能不能提高化疗的效果?为了解答这个问题,SWOG首先进行试验——SWOG 9313[18]。3176名淋巴结阳性病人随机分组,接受A(81mg/m2,q21 days×4)→C(2400mg/m2, q14 days×3)或6AC(54/1200mg/m2)治疗,5.3年的随访发现两组没有出现生存差异,但序贯组的血液及胃肠道毒性大大增加。

  其他研究还发现化疗中很少存在单纯的线性剂量-效应关系,阿霉素和环磷酰胺达到治疗量后提高剂量不会增加疗效,所以在序贯的条件下提高剂量以增加疗效的目的是很难达到的,但是序贯或同时给药都不会影响疗效。

  (四)蒽环类方案的毒性

  下表所列的是按WHO毒性反应分级,乳腺癌辅助化疗中蒽环类方案最常出现的3~4度毒性反应。总的来说,蒽环类方案的毒性反应发生率高于CMF方案,主要以恶心呕吐和脱发为主,骨髓抑制尤其是白细胞下降也比较明显,其次还有血小板下降,口腔炎,腹泻,闭经等。FASG的研究也表明蒽环类药物的毒性是随着剂量的提高而增加的。蒽环类药物最重要的毒性是心脏毒性,可表现为左心射血分数(LVEF)下降、心律失常、充血性心力衰竭、心肌梗死等异常表现。心脏毒性与累积剂量有关,一旦超过累积剂量心脏毒性反应发生的机会就会明显地增加阿霉素引起心脏毒性的平均剂量为468mg/m2,而表阿霉素为935mg/m2。当阿霉素的累积剂量达到550mg/m2,表阿霉素达到1000mg/m2时,充血性心力衰竭发生率为5%左右[6]。目前蒽环类方案的常用剂量都控制在心脏毒性阈值以下,所以研究中很少出现3~4度比较严重的心脏毒性反应,多以2度以下(WHO LVEF<10%)即无症状的左心射血分数下降为主。蒽环类药物的心脏毒性以心内膜心肌活检证实最为准确,但临床上不适合广泛使用。放射性同位素检测LVEF、心电图等检查可以帮助判断和评价心脏毒性。正常人在休息时LVEF约为60%~70%,活动时会增高。对使用蒽环类药物的患者,当LVEF小于50%或下降超过15%时,应该对心脏功能进行严密的监测观察。一旦临床出现慢性心脏毒性表现或LVEF<45%或心肌活检评分>1.5[19],立即停药并给予提高心须收缩力、降低心后负荷量等处理。

表1   乳腺癌辅助化疗中蒽环类方案最常出现的3~4度毒性反应

    恶心呕吐 脱发 口腔炎 腹泻 白细胞下降 血小板下降

  (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Mark N, CMF(n=359) 7.2 6.7 1.9 2.2 60.4 3.7

et al,1998 CEF(n=351) 24.8 42 17.7 0.9 94.1 9.4

Coombes RC, CMF(n=364) 22 9 1 1 5 0

et al,1996 FEC(n=364) 46 41 1 1 5 0

FASG,2001 FEC50(n=278) 23.3 20.1 0 NA 11.1 NA

FEC100(n=268) 34.7 78.8 3.8 NA 25.2 NA

*NA=not available

   四、蒽环类与紫杉醇类联合的辅助化疗方案

  紫杉醇类药物是应用最广的新一代乳腺癌化疗药物,它具有独特的作用机制,与蒽环类药物完全没有交叉耐药性,并且在转移性乳腺癌治疗中已证实有肯定的效果,因而在它出现短短十年后很快进入了辅助化疗的行列,蒽环类药物与紫杉醇或多西紫杉醇联用也是目前常用的乳腺癌辅助化疗方案,如TAC、AC→P等。国际上许多有关乳腺癌蒽环类与紫杉类联合辅助化疗的研究正在进行,据统计,目前大概有超过8000名妇女参加了紫杉类辅助化疗的试验,结果发现病人的无病生存率和总生存率有一定程度的提高。对于这个结果目前还存在争议,紫杉类加入蒽环类方案所带来的绝对获益多少尚不明确,但是St. Gallen, NCCN等权威性指南仍然建议在淋巴结转移数目多,内分泌治疗无反应,年纪较轻以及肿块大,分级差等存在高危复发风险的术后病人中使用与紫杉类联合的蒽环类辅助化疗方案。

  (一)蒽环类药物联合紫杉醇

  多项随机对照试验已经对蒽环类联合紫杉醇辅助化疗进行了研究。由于在早期的联合试验中发现阿霉素与紫杉醇同时使用会增加心脏毒性[20,21],因此大多数采用蒽环类序贯紫杉醇的方案,错开两者的使用时间,避免药物相互作用导致阿霉素心脏毒性代谢物的增加[22]。

  迄今为止有关这方面规模最大的试验是CALGB 9344[23,24],总共招募了3170名淋巴结阳性的乳腺癌病人,随机分为3组,接受不同剂量的AC三周方案(阿霉素60、75或90mg/m2,环磷酰胺600mg/m2)4疗程后接受或不接受4疗程175mg/m2紫杉醇。

  与CALGB 9344相似,另一项3060淋巴结阳性患者的大规模随机临床试验NSABP B-28比较的是AC(60/600mg/m2,q21d ×4)和AC→P(225mg/m2,iv >3hr,q21d×4)的疗效。

  与前两个试验不同,M.D. Anderson癌症中心的试验94-002比较的是8疗程FAC和4AC→4P,4年无病生存率分别为83%和86%,没有统计学意义上的差别[25]。

  上述3个试验都将含紫杉醇与不含紫杉醇的蒽环类方案进行比较,CALGB 9344和NSABP B-28发现加用紫杉醇可提高无病生存率和总生存率,MDACC 94-002却没有发现有统计学意义的生存差别。当然各试验的结果都不同程度地受到了试验设计的影响,争议最大的在于前两个试验将4疗程蒽环类方案和8疗程含紫杉醇的蒽环类方案比较,生存优势可能与增加的疗程有关。其次,这两个研究只能证明含紫杉醇的蒽环类方案优于4疗程AC或6疗程CMF,它们并没有将这个方案与疗效较好的CAF、CEF或FEC进行比较,不能证明含紫杉醇蒽环类方案一定优于与不含紫杉醇的蒽环类方案。

  总的来说,就目前最好的结果来看蒽环类药物序贯紫杉醇可以带来少量的生存优势,降低复发率,这些好处在激素受体阴性、不服用三苯氧胺的病人身上更为明显。

  (二)蒽环类药物联合多西紫杉醇

  目前主要有BCIRG 001,US Oncology和PACS 01试验旨在研究蒽环类药物联合多西紫杉醇的辅助化疗,其中前面二者是蒽环类药物和多西紫杉醇同时使用,后者为序贯使用。

  BCIRG 001[26,27]是第一个证实含泰索帝的辅助化疗方案对可手术切除的淋巴结阳性乳腺癌患者的长期生存具有明显优势的Ⅲ期临床研究。总共入组1491名淋巴结阳性患者,随机分组接受6疗程TAC(75/50/500mg/m2)或FAC(500/50/500mg/m2)方案。随访55个月的结果显示试验组的复发率比对照组减少了28%,死亡率减少了30%。5年无病生存率试验组为75%,对照组为68%;5年生存率为试验组为87%,对照组为81%。相对单纯的蒽环类方案,含多西紫杉醇方案显示出了明显的生存优势。

  PASC01是第一个显示含表阿霉素方案后序贯泰索帝辅助治疗早期乳腺癌产生生存效益的临床研究。结果显示,淋巴结阳性可手术的早期乳腺癌患者接受3个周期FEC100方案序贯3个周期泰索帝方案与接受6个周期FEC100方案相比,复发风险降低了17%,5年随访结果显示,FEC方案后序贯泰索帝使死亡风险降低了23%。这个方案对于年龄在50岁以上的妇女中效益更为明显。

表2  II期随机分组乳腺癌紫杉类联合蒽环类辅助化疗研究

研究 样本量 中位随访

时间(月) 比较方案 5年无病生存率(%) 5年总生存率(%)

CALGB9344 3170 69 AC×4

AC×4→4P 65

70* 77

80*

NSABP B-28 3060 65 AC×4

AC×4→4P 72

76* 85

85

MDACC 94-002 524 60 FAC→FAC

P→FAC 83

86 NR

NR

BCIRG 001 1491 55 FAC×6

TAC×6 68

75* 81

87*

PACS 01 1999 60 FEC×6

3FEC→3T 73.2

78.3* 86.7

90.7*

US Oncology 1016 22 AC×4

TC×4 99

99 97

98

*P<0.05

  US Oncology试验[28]入组了1016名患者,比较4程AC(60/600mg/m2)和4程TC(75/600mg/m2)的疗效。22个月的随访结果显示两组在无病生存率和总生存率上没有统计学意义上的差别。和AC方案一样,TC方案在淋巴结阳性病人中的疗效比不上3药联合的方案。与紫杉醇不同,多西紫杉醇和蒽环类药物使用的顺序和毒性反应无关,但使用顺序与疗效的关系还没有明确。关于这个问题,正在开展的BCIRG 005、NSABP B-30和BIG 2-98试验对蒽环类药物和多西紫杉醇同时使用还是序贯使用进行了研究,目前还没有公布最后的结果。

  五、小结

  三十年来,蒽环类方案已经成为乳腺癌辅助化疗中的最重要的组成部分,无论对淋巴结阳性还是阴性的病人,它的疗效都优于非蒽环类方案,适用于中高危复发的术后病人。除此之外,随着紫杉类药物用于辅助化疗,多项试验表明蒽环类与紫杉类联用可以提高长期生存率和降低复发危险,但由于紫杉类加入而得到生存获益的大小还不是很清楚,需要等待进一步的研究结果,目前主要用于高危复发的术后病人中。总的说来,蒽环类药物是乳腺癌辅助化疗最基础也是最重要的药物,它与其他化疗药物的联合方案将继续为乳腺癌病人延长生命,减少复发,提高生活质量而发挥中坚作用。

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admin 发表于 2011-12-6 15:20:08 |显示全部楼层
,临床医师应根据患者的呕吐风险分级及其他特征应用相应的止吐药。例如,在高致吐风险药物化疗前,推荐联合应用5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽1(NK1)受体拮抗剂阿瑞吡坦(aprepitant);目前还没有一个低治疗指数止吐药可作为正在接受高致吐风险药物化疗者的首选用药(这些低治疗指数止吐药应用于无法耐受5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和地塞米松者,或对上述药物效果不佳者);在接受蒽环类药物和环磷酰胺联合治疗前,推荐应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦三联药物,而对于接受其他中致吐风险药物化疗的患者,仍然推荐5-HT3受体拮抗剂和地塞米松二联治疗;预防化疗后迟发性呕吐时,地塞米松和阿瑞吡坦二联治疗应用于所有接受顺铂和其他高致吐风险药化疗的患者,不再推荐联用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松二联治疗。下文将详细介绍。
静脉用抗肿瘤药物所致呕吐
在研究止吐药疗效时,应用抗肿瘤药物后发生呕吐的次数是最重要的临床试验终点指标。完全有效是指抗肿瘤治疗后没有发生呕吐或没有挽救性应用止吐药。
一、急性呕吐(治疗24小时内发生的呕吐)
1. 抗肿瘤药物的致吐风险分级
抗肿瘤药物根据其导致呕吐的风险进行分级。最近肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)已根据现有临床试验数据把抗肿瘤药物分为四个致吐风险级别。
2. 高治疗指数止吐药
包括5-HT3受体拮抗剂、皮质类固醇激素(如地塞米松)和NK1受体拮抗剂(如阿瑞吡坦)。NK1受体拮抗剂是原指南发表后新研发的一类止吐药,阿瑞吡坦是其中第一个获得批准应用的产品。这三类止吐药疗效好,正确应用时没有明显的副作用,联合用药也很安全。具体用药方案参见表2~表5。
5-HT3受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼):
数项研究显示,各种5-HT3受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性相似,可互相替代,所以新指南没有推荐要首选其中的任何一种。有关它们的用药剂量、方案和途径,同原指南。
皮质类固醇激素(地塞米松和甲泼尼龙):
皮质类固醇激素用于预防化疗所致呕吐时也有很高的治疗指数,是最常用的止吐药之一。单剂应用适合于接受低致吐风险药物化疗者。与5-HT3受体拮抗剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险药化疗者具有独特疗效。有关地塞米松的研究最多。新指南推荐,在等效剂量时,皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性,可互相替代。推荐每天单次给药。另外,在志愿者中进行的研究显示,阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积),因为阿瑞吡坦是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的中度抑制剂,而皮质类固醇激素是CYP3A4的底物。
NK1受体拮抗剂(阿瑞吡坦):
NK1受体是速激肽P物质的结合位点,位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物实验证明,P物质能诱发呕吐,而特异性阻断该受体的药物能预防所有试验性致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。阿瑞吡坦是第一个得到广泛应用的该类药物。多项临床试验证明,含有阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物导致的急性和迟发性呕吐时疗效更佳,而且不加重副作用。阿瑞吡坦还是CYP3A4的中度抑制剂。理论上,由于一些止吐药(如皮质类固醇激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西他赛)是CYP3A4的底物,因此当其与阿瑞吡坦联用时,代谢会受到影响。因此,当联用皮质类固醇激素和阿瑞吡坦时,前者的剂量应减小,但这并不适用于接受含皮质类固醇激素化疗方案的患者。目前在临床上也没有发现标准用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。新指南建议,目前只按已经确定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。
3. 低治疗指数止吐药(甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯)
新指南推荐,对接受高致吐风险药物化疗的患者,这类止吐药不作为首选药物,它们仅用于无法耐受5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和地塞米松的患者,或上述药物疗效不佳的患者。
4. 止吐辅助药:苯二氮 类(劳拉西泮和阿普唑仑)和抗组胺药(苯海拉明)
新指南推荐,劳拉西泮和苯海拉明是有用的止吐辅助药,但不推荐单独应用。这与原指南相同。
5. 止吐药物的联合应用
新指南推荐,接受高致吐风险药物化疗的患者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。接受除蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗以外的中致吐风险药物化疗的患者,推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。
6. 特殊呕吐风险分级的用药建议
要根据化疗药的内在致吐风险来选择预防性止吐药。抗肿瘤药物的一般用药途径特指静脉用药。
高致吐风险药:
高致吐风险药化疗前应联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。以顺铂为例,如果不用止吐药,99%以上的顺铂使用者可发生呕吐。迄今为止的研究表明,如果一个止吐药能很好地预防顺铂所致呕吐,那么它也可以有效预防其他化疗药物所致呕吐。因此,对于其他没有经过临床试验的高致吐风险药物,新指南推荐应用与顺铂相同的止吐方案。
中致吐风险药:
接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者应联用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。接受其他中致吐风险药化疗的患者应联用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。
低致吐风险药:
接受低致吐风险药化疗者应给予地塞米松8 mg止吐。
极低致吐风险药:
与原指南相同。化疗前不必常规应用止吐药。对既往用药后呕吐控制不佳的患者,可于化疗前提前个体化给予止吐药。单次应用地塞米松8 mg、口服甲氧氯普胺或吩噻嗪是常用方案。
联合化疗:
联合化疗时,应该根据最高致吐风险级别的化疗药给予止吐药。这与原指南相同。
多日连续化疗:
按照化疗药的致吐风险级别每天给予相应的止吐药。这与原指南相同。
二、迟发性呕吐(化疗24小时后发生的呕吐)
1. 导致迟发性呕吐的化疗药
迟发性呕吐最早在接受顺铂化疗的患者中发现,直到最近才在接受其他化疗药的患者中发现。化疗后最初24小时内发生的呕吐预示着极有可能发生持续呕吐或在化疗24小时后发生呕吐。
2. 预防迟发性呕吐的止吐药
地塞米松
地塞米松预防迟发性呕吐的疗效已获临床试验证明,而且便于口服给药,价格低廉,能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。地塞米松作为止吐药通常应用2~4天,一般不会导致肾上腺功能低下,有临床意义的高钾血症和失眠亦很少发生。对于顺铂引起的迟发性呕吐,地塞米松应该作为止吐方案的一部分,除非有绝对的禁忌证存在。
阿瑞吡坦
多项试验证明,阿瑞吡坦能够有效地预防顺铂导致的迟发性呕吐。
甲氧氯普胺和5-HT3受体拮抗剂
多项试验证实了口服甲氧氯普胺和地塞米松联合应用预防迟发性呕吐的疗效,而5-HT3受体拮抗剂的疗效尚存在争议。
3. 迟发性呕吐的预防建议
高致吐风险药:
所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者,推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性呕吐,不再推荐5-HT3受体拮抗剂和地塞米松二药联合。
中致吐风险药:
对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐应用阿瑞吡坦单药治疗。对于接受其他中致吐风险药化疗的患者,推荐单独应用地塞米松或5-HT3受体拮抗剂。
低和极低致吐风险药:
不推荐常规应用止吐药预防迟发性呕吐。
三、特殊呕吐问题
1. 预期性呕吐
预期性呕吐发生于既往化疗中呕吐控制不佳的患者。有晕动病病史者易发生预期性呕吐。
预防:
根据化疗药物选择最有效的止吐药预防急性或迟发性呕吐。止吐方案在化疗一开始就要应用,而不是在治疗效果不佳后再应用。
治疗:
包括系统脱敏疗法的行为治疗可有效治疗预期性呕吐,宜推荐应用。
2. 儿科肿瘤患者的呕吐
接受高、中致吐风险药物化疗的儿童在化疗前应联合应用5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素。儿童每公斤体重所需5-HT3受体拮抗剂剂量大于成人。多巴胺受体拮抗剂(特别是多天连续应用时)会增加急性肌张力障碍发生危险,因此,需接受多天治疗的患儿不宜选用该类药物。
3. 大剂量化疗
推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素,并鼓励加用阿瑞吡坦,尽管目前缺乏确实的证据。
4. 给予推荐的预防治疗后仍出现恶心和呕吐
临床医师应做到:①对危险、止吐药、化疗药、肿瘤、合并症和其他药物因素等进行详细评估;②确定已给予了最佳的止吐治疗方案;③考虑在治疗方案中加入劳拉西泮或阿普唑仑;④考虑静脉应用大剂量甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂,或在方案中加入多巴胺受体拮抗剂。
放疗所致呕吐
一、危险因素
放疗所致呕吐的危险随治疗不同而异。仅一小部分患者接受的是高致吐风险的放疗,且对于这类患者,呕吐很难预防和控制。由于缺乏系统研究,有关致吐风险分级的定义仍存在争议。和化疗所致呕吐一样,区分这些危险分级,是为了决定止吐治疗是否应常规预防性给予,还是根据患者的需要来应用。放射肿瘤学文献指出,放疗照射野是呕吐风险分级的主要决定因素之一。放疗的剂量和方式虽然很难定义,但也是风险分级的重要参考因素。应用现有数据和临床经验,修订委员会把放疗所致呕吐风险由原指南中的3个级别改为4个级别。
二、放疗所致呕吐的治疗建议
1. 高致吐风险:全身照射
每次照射前或照射后至少24小时给予5-HT3受体拮抗剂或联用5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素。
2. 中致吐风险:半身照射、上腹部照射、腹盆腔照射、斗篷照射、脑脊髓照射和头颅照射
每次照射前给予5-HT3受体拮抗剂。预防性治疗比出现症状后再干预效果要好。5-HT3受体拮抗剂疗效优于甲氧氯普胺或吩噻嗪类。
3. 低致吐风险:下胸部照射、头颅照射和脑脊髓照射
每次照射前给予5-HT3受体拮抗剂。
4. 极低致吐风险:乳腺照射、头颈部照射、头颅照射和四肢照射
应根据患者需要进行治疗。治疗时建议应用多巴胺受体拮抗剂或5-HT3受体拮抗剂,并在其后放疗时,继续每天预防性用药。

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